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科学岛药学团队发现一种针对糖尿病的新型小分子化合物

作者:王俊杰发布时间:2023-04-10【打印】【关闭】

  近日,中科院合肥物质院健康所刘青松药学团队研发出一种新型MST1AMPK的双重调节分子IHMT-MST1-39,有望应用于糖尿病的治疗。该成果在线发表于国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy 

  产生胰岛素的胰岛β细胞死亡是I型糖尿病的根本原因,也是II型糖尿病的一个促成因素。此外,代谢紊乱是II型糖尿病的另一个标志。研究表明,哺乳动物Ste-20样激酶1MST1)在胰岛β细胞的凋亡以及胰岛素分泌的过程中发挥重要作用,靶向MST1激酶的小分子抑制剂能够改善胰岛β细胞的存活和功能。另一方面,5’-单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)负责协调细胞对能量应激的整体反应,其功能失衡可能导致糖尿病相关的代谢紊乱。因此,靶向MST1的药理学抑制同时激活AMPK是糖尿病治疗的一种潜在策略,对于发展能够保护胰岛β细胞并改善代谢状态的抗糖尿病药物具有重要意义。 

  在本研究中,科研团队采用理性设计的药物研发策略,发展了一种高活性选择性MST1激酶抑制剂IHMT-MST1-39。体外实验结果表明,该化合物能剂量依赖性地抑制MST1激酶介导的细胞凋亡信号,改善胰岛β细胞的存活和功能。体内研究发现,在多次低剂量注射链脲佐菌素诱导的I型糖尿病模型和Leprdb/db基因缺陷以及高脂饮食/链脲佐菌素联合诱导的II型糖尿病小鼠模型上,该化合物能有效降低小鼠的空腹血糖、饮食和饮水量,并降低糖化血红蛋白的水平,改善胰岛β细胞的存活和功能此外与糖尿病临床一线用药二甲双胍联合使用后降糖效果更为显著。通过进一步研究发现,在II型糖尿病小鼠模型上,IHMT-MST1-39联合二甲双胍能显著地增强肝脏中AMPK的活性,从而改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗,提示其对糖尿病代谢紊乱具有改善作用。该研究结果表明,同时调控MST1AMPK的活性有望成为糖尿病治疗的新策略。 

  该研究工作获得了国家自然科学基金、中科院前沿科学重点研究计划、中科院合肥大科学中心等项目的支持。目前,该研究成果已经申请了中国发明专利和PCT,其中中国专利和日本专利已获得授权。 

  文章链接:https://doi.org/10.1038/s41392-023-01352-4 

 

  IHMT-MST1-39I糖尿病小鼠模型空腹血糖的影响 

 

  IHMT-MST1-39II糖尿病小鼠模型空腹血糖的影响 

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