近日，中国科学院合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所刘青松药学团队研发出新一代高活性、高选择性的pan-RAF激酶抑制剂IHMT-RAF-128。该研究成果在线发表于国际期刊European Journal of Pharmacology。  

　　肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，其发病通常与原癌基因的突变密切相关，而RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的过度活化是肿瘤发生的最常见分子特征之一。研究显示，大约30%的肿瘤中存在RAS蛋白突变，8%的肿瘤存在RAF激酶的突变，从而导致信号通路的异常激活，使细胞过度增殖，进而引发细胞的恶性转化，最终形成肿瘤。RAF激酶家族包括ARAF、BRAF和CRAF（RAF-1）三位家族成员。其中BRAF是RAS下游突变率最高的基因，一般有I类、II类及III类突变。I类突变主要以V600E等为主，目前获批上市的BRAF抑制剂仅针对I类突变有作用，而BRAF II类或III类突变尚无获批药物。 

　　科研团队自主研发的新一代pan-RAF小分子抑制剂IHMT-RAF-128对于RAF激酶家族的BRAF\CRAF及BRAF-V600E蛋白都具有强烈的抑制作用。体内及体外实验显示，IHMT-RAF-128对具有RAS不同突变及BRAF I/II/III类突变的结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌及黑色素瘤等细胞表现出强烈的抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡等活性，可以克服现有的BRAF-V600E抑制剂的“矛盾激活”效应。体内药代动力学研究表明，IHMT-RAF-128具有良好的体内药物暴露，适合进行口服给药。此外，该化合物在多种RAS/RAF蛋白突变的小鼠异体移植肿瘤模型上也表现出显著的抑制肿瘤生长的效果。 

　　该研究工作获得了国家自然科学基金、中科院“个性化药物”战略性先导科技专项等项目的支持。目前，IHMT-RAF-128已经转让给安徽中科拓苒药物科学研究有限公司，并于2022年11月获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心默示许可，正在开展针对晚期恶性实体瘤的临床I期试验。 

　　文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299923002637 

IHMT-RAF-128体内外作用结果