近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队发现了一种新型EZH2共价抑制剂，该研究成果发表于药物化学国际期刊European Journal of Medicinal Chemistry。  

　　 EZH2是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，在多种癌症中的表达水平显著上调，并且其表达水平与肿瘤的恶性程度呈一定的正相关。一方面EZH2通过形成PRC2复合物的经典途径调控H3K27me3的甲基转移酶活性来调控肿瘤的发生发展，另一方面EZH2也可以通过不依赖于PRC2复合物的非经典途径促进肿瘤发展。目前已获批上市和临床试验中的EZH2抑制剂主要是通过经典的抑制组蛋白甲基转移酶活性发挥抗肿瘤活性，而对依赖于EZH2非甲基化功能的肿瘤并不敏感。研究表明在三阴性乳腺癌（TNBC）中，EZH2的非经典功能对肿瘤细胞的生长和存活至关重要，仅抑制EZH2的甲基转移酶活性而不影响细胞中EZH2的表达水平不足以抑制肿瘤细胞的增殖，因此仍需要研发新型作用机制的EZH2抑制剂来拓展其在TNBC等肿瘤中的应用。  

　　在本研究中，科研人员从已获批上市的EZH2抑制剂EPZ-6438的结构出发，采用共价抑制剂的设计策略，靶向EZH2蛋白SET结构域内的Cys663，通过计算机辅助药物设计和构效关系研究，发现了一种新型的EZH2共价抑制剂IHMT-EZH2-426。体外生物活性研究显示，该化合物不仅对野生型EZH2和多种突变型EZH2蛋白具有明显的抑制作用，而且能够通过降低B细胞淋巴瘤和TNBC细胞中H3K27的三甲基化和EZH2蛋白的水平而抑制肿瘤细胞的增殖。分子洗脱实验、蛋白竞争性结合实验以及化合物与蛋白结合的质谱实验结果进一步证实了化合物IHMT-EZH2-426与EZH2蛋白的共价结合模式。体内研究显示，IHMT-EZH2-426在携带EZH2-A677G突变的淋巴瘤细胞Pfeiffer和TNBC细胞MDA-MB-231构建的小鼠皮下移植瘤模型中表现出抑制肿瘤生长的作用。该研究为新型作用机制的EZH2抑制剂的研发以及EZH2共价抑制剂在TNBC中的拓展应用提供了新的思路。  

　　该研究工作获得了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、安徽省科技重大专项等项目的支持。  

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115825 

　　图. IHMT-EZH2-426（化合物38）在小鼠肿瘤模型上的药效研究