近日，强磁场科学中心的刘静研究员课题组、刘青松研究员课题组研发出新一代针对B细胞肿瘤的高选择性酯质激酶PI3KD抑制剂——PI3KD-IN-015。该研究成果以“Characterization of selective and potent PI3Kδ inhibitor (PI3KD-IN-015) for B-Cell malignances”为标题在线发表于国际著名医学学术期刊Oncotarget(doi: 10.18632/oncotarget.8702)。

　　全国癌症预防和控制办公室2015发布的“Cancer Statistics in China, 2015”数据显示中国2015年白血病的新发病约75300例，死亡率为70.9%；淋巴瘤新发病例约88200例，死亡率59.1%。95%以上的慢性淋巴细胞白血病为B细胞的克隆性增殖，仅不到5%的病例为T细胞表型。PI3KD参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移起着关键作用。2014年美国食品药品监督管理局批准了PI3KD抑制剂CAL-101用于和利妥昔单抗联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病，作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。

　　PI3KD是治疗此类肿瘤疾病的理想药物作用靶点。基于PI3KD的晶体结构，研发出PI3KD激酶的ATP竞争性选择性小分子抑制剂PI3KD-IN-015：酶活测试的结果表明PI3KD-IN-015是PI3Ks， PI4Ks 激酶的选择性抑制剂,其选择性倍数是12-60倍。PI3KD-IN-015的选择性优于泛PI3K抑制剂GDC-0941，与PI3KD抑制剂CAL101类似。同时PI3KD-IN-015对激酶组的选择性测试表明它对其它激酶几乎没有抑制剂活性。

　　PI3KD-IN-015抑制B 细胞相关的肿瘤细胞系表明：PI3KD-IN-015可以抑制急性髓细胞白血病，B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞，其GI50在1-10μM。PI3KD-IN-015对病人的原代慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病细胞的抑制效果表明PI3KD-IN-015能够抑制两个慢性淋巴细胞白血病原代细胞和多数急性髓细胞白血病原代细胞，而CAL-101只能抑制一个急性髓细胞白血病原代细胞。这说明PI3KD-IN-015与CAL-101的药理作用有差别。

　　研究PI3KD-IN-015对B细胞肿瘤细胞的PI3K介导的下游信号通路影响表明：在MOLM-13、HT、Namalwa、MEC-1、MEC-2和 HS505T 中PI3KD-IN-015的浓度在1μM时抑制PI3K的下游Akt的Thr308和Ser473位点。

　　PI3KD-IN-015对细胞自噬影响的实验表明：在HT细胞和MEC-1细胞中，PI3KD-IN-015促进LC3BII增加，这说明PI3KD-IN-015能够引起细胞自噬。

　目前，该研究成果已经分别申请了中国发明专利和国际PCT专利申请的保护。

　　　　PI3KD的抑制活性和选择性

　　　　PI3KD-IN-015引起B细胞相关的肿瘤细胞系的凋亡和自噬