近日，中科院强磁场科学中心的刘青松、刘静课题组研发出新型c-Kit激酶突变型（c-Kit-T670I）小分子抑制剂CHMFL-KIT-8140。该抑制剂具有靶向性强、高选择性高活性、能够克服一线药物耐药性问题等特点。该成果在线发表于国际药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00902）上。

　　胃肠间质瘤是一种较为常见的恶性胃肠道肿瘤。病理学研究证明激酶c-Kit是胃肠间质瘤治疗的有效靶点，在细胞的转移和分化过程中起着重要的作用，它的过量表达与胃肠间质瘤密切相关。目前，伊马替尼是治疗胃肠间质瘤的临床一线用药，但是长期用药后，有近80-85%患者产生耐药性，其中主要的耐药因素是由c-Kit激酶的耐药性突变T670I导致的。

　　研究团队利用结构药物设计和高通量筛选的方法，发现了能够同时抑制野生型c-Kit和突变型c-Kit T670I的新型小分子抑制剂CHMFL-KIT-8140：细胞抗增殖测试结果表明其对GIST-T1细胞（cKit 野生型）和GIST-5R（c-Kit T670I 耐药突变)的GI50分别是4nM和26nM，具有很强的抑制活性，对其他TTK家族激酶具有较好的选择性。在细胞水平上CHMFL-KIT-8140能强烈地抑制由c-Kit介导的信号通路，并诱导细胞凋亡。小鼠模型实验结果显示：CHMFL-KIT-8140对突变型耐药的胃肠间质瘤有明显的抑制作用， 100毫克／公斤／天 的用药可以获得47.7％的肿瘤抑制率。

　　目前，该研究成果已经分别申请了中国发明专利和国际PCT专利申请的保护。

　　文章链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00902。

　　　　CHMFL-KIT-8140（Compound 35）化学结构及其生物活性数据

　　　　CHMFL-KIT-8140能够抑制小鼠体内肿瘤的生长