近日，中科院合肥研究院健康所方志友研究员和陈学冉副研究员（中科院青年创新促进会成员）课题组在寻找恶性胶质瘤化疗增敏的新靶点方面取得新进展，其成果发表于国际著名出版集团Nature旗下杂志Oncogenesis。 

　　由于血脑屏障的存在，替莫唑胺是目前临床治疗胶质母细胞瘤（GBM）最常使用的化疗药物。但在接受标准的替莫唑胺治疗过程后，GBM患者中位生存期仍仅为12-15个月，替莫唑胺耐药是治疗失败的主要原因之一，克服替莫唑胺耐药对改善治疗效果至关重要。蛋白质棕榈酰化修饰近年来被发现在脑部肿瘤的恶性进展中发挥重要作用，并与一些肿瘤类型的化疗耐药性密切相关。因此，探索棕榈酰化在GBM化疗增敏中的作用，发现GBM化疗耐药的新靶点，进一步提高GBM的化疗效果，具有十分重要的临床意义。

　　针对此难题，研究团队通过筛选GBM细胞中的棕榈酰化修饰底物，涉及GBM化疗敏感调控分子机制。利用特异性棕榈酰化底物富集方法，质谱鉴定发现了10个棕榈酰化的肿瘤驱动因子，其中GSK3β是一种在GBM化疗耐药中处于中心地位的底物蛋白。GSK3β是一种蛋白激酶，其磷酸化底物有上百种之多，严格调控GBM的恶性进程。执行GSK3β棕榈酰化修饰的ZDHHC4酶在胶质瘤中高表达，且与肿瘤恶性程度和化疗耐药正相关。

　　本项研究工作在肿瘤治疗手段上从化疗增敏、生物学功能上从肿瘤干细胞以及分子调控机理上从蛋白翻译后修饰这一系列研究角度出发，以胶质瘤标本、胶质瘤细胞系及颅内原位移植瘤模型作为实验对象，解析了GSK3β的棕榈酰修饰在胶质瘤干细胞以及化疗耐药中的作用。基于此，揭示了GSK3β棕榈酰化通过EZH2-STAT3信号在胶质瘤干细胞自我更新及胶质瘤化疗敏感性中的功能作用，发现了ZDHHC4酶是一种具有潜在临床应用价值的分子标志物，为提高GBM化疗敏感性和防止肿瘤复发提供新思路。

　　该研究工作获得了国家自然科学基金、中科院青促会等项目的支持。 

　　文章链接 ：https://www.nature.com/articles/s41389-022-00402-w 

ZDHHC4介导的GSK3β棕榈酰化修饰调控胶质母细胞瘤的化疗耐药