近日，中国科学院合肥物质院健康所蒋焱熠团队与南加州大学De-Chen Lin团队合作研究发现，鳞癌中的主转录因子TP63通过抑制IFNγ-STAT1信号通路，促进了肿瘤的免疫逃逸。在小鼠体内模型中，下调TP63表达，显著增强了PD-1抗体的抗肿瘤免疫疗效。新进展发表在Nature Communications 上。

鳞状细胞癌（以下简称“鳞癌”）是一种常见的侵袭性恶性肿瘤，目前临床治疗仍缺少有效的靶向治疗方法。近年来，免疫疗法特别是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断（ICB）疗法，已在鳞癌患者中取得了显著的疗效。然而，仅有少数鳞癌患者（~20-40%）从中受益。特别是表现为“免疫冷”表型的患者，对ICB疗法不响应或复发。因此，深入了解鳞癌的免疫逃逸机制，将有助于开发免疫疗效响应性分子标志物和潜在的免疫治疗增效策略。

研究人员通过深入分析鳞癌患者样本、癌细胞系及TP63敲降后的转录数据，观察到TP63的表达对干扰素-γ/α（IFNγ/α）等免疫信号通路产生了明显的抑制作用。在进一步的研究中，利用小鼠模型、单细胞RNA测序及体外共培养技术，他们发现降低TP63的表达能显著增加CD8+ T细胞的肿瘤浸润，并强化这些细胞的肿瘤杀伤能力。同时，临床研究数据也显示，TP63的表达水平与CD8+ T细胞的浸润和活化程度呈负相关。

值得注意的是，研究还发现下调TP63可以显著提升PD-1抗体在抗肿瘤免疫治疗中的效果。通过综合运用单细胞转录组学、表观遗传学和生物化学方法，研究人员揭示了TP63与STAT1之间存在一种相互抑制的调控机制。这种机制通过共同调节各自的启动子和增强子在转录水平上实现相互抑制，二者的相对表达量作为IFNγ信号通路的“开关”，调控下游干扰素刺激基因的表达，进而影响CD8+ T细胞的活性和鳞癌肿瘤的免疫响应。

这项研究不仅揭示了TP63在促进鳞癌细胞逃避免疫监视中的重要作用，还提出了一个潜在的免疫治疗增效策略。未来，TP63的表达水平有可能成为预测鳞癌免疫治疗效果的生物标志物，而抑制TP63则可能是一种将“免疫冷”肿瘤转变为“免疫热”肿瘤的有效方法，通过靶向TP63/STAT1/IFNγ轴，有望增强鳞癌患者的ICB免疫治疗疗效。

中国科学院合肥物质院副研究员蒋远、中山大学附属第七医院副研究员郑悦媛、中国科学院合肥物质院项目研究员张远伟和博士生孔帅为论文的并列第一作者；中国科学院合肥物质院研究员蒋焱熠和南加州大学终身助理教授De-Chen Lin为该论文的并列通讯作者。锡达尔西奈医学中心的H. Phillip Koeffler教授和北京协和医学院肿瘤医院王明荣教授团队为本研究做出了重要贡献。该项研究得到了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、分子肿瘤学国家重点实验室开放课题、DeGregorio Family Foundation和合肥物质院院长基金的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46785-9

TP63抑制鳞癌免疫应答的模式图