近日，中科院合肥研究院健康所刘青松研究员、刘静研究员药学团队研发出一种针对慢阻肺的新型高选择性PI3Kδ抑制剂IHMT-PI3Kδ-372。该研究成果在线发表于国际药物化学领域知名期刊Journal of Medicinal Chemistry。 

　　慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺，COPD）是一种以持续的气流受限为特征的呼吸道疾病，主要表现为肺气肿、气道纤维化和慢性支气管炎。近年来，慢阻肺已经成为全球第三大致死病因，导致每年数百万人死亡，其高发病率和高致死率已经成为全球范围内的一大健康问题。 

　　目前，针对慢阻肺的治疗主要还是依赖于支气管扩张剂，即针对平滑肌细胞的调节，可减轻慢阻肺症状以及发作的频率，但不能预防和逆转肺功能的逐步丧失。鉴于慢阻肺主要表现为复杂的呼吸道慢性炎症，因此，针对炎症的治疗才是最直接的治疗方式。多项研究表明，主要在白细胞中表达的脂质激酶PI3Kδ与呼吸道炎症密切相关，靶向PI3Kδ的药物有可能是一种潜在的减轻气道炎症的策略。2014年获批的选择性PI3Kδ抑制剂Idelalisib（CAL-101）在上市之初带有黑框警告，该药物的毒性问题限制了其在除了肿瘤之外的其他疾病上的应用。目前尚未有针对慢阻肺的选择性PI3Kδ抑制剂获批上市，因此，如何研发出安全、高效的PI3Kδ抑制剂来满足日益增长的临床需求成为科研工作者所面临的挑战。 

　　在这项研究中，科研团队基于已上市的PI3Kδ抑制剂CAL-101和处于pre-NDA阶段的PI3Kδ抑制剂TGR-1202，结合计算机辅助药物设计方法，采用片段杂交组合策略，对与PI3Kδ疏水区域Ⅱ以及亲和口袋结合的片段进行了构效关系研究，并通过酶学活性检测和选择性评价，发现了先导化合物IHMT-PI3Kδ-372。该抑制剂在蛋白和细胞层次表现出高活性以及高选择性，并且在激酶组中也显示出很好的选择性。

       此外，该化合物对hERG钾离子通道没有明显的抑制作用，初步说明其不会导致潜在的心脏毒性。值得注意的是，IHMT-PI3Kδ-372的药代动力学性质表明其适合吸入给药。有研究表明，对于呼吸道疾病通过吸入给药的方式可能减少药物使用剂量，直达病灶，从而减少或者避免药物导致的系统性毒副作用，临床上慢阻肺主要治疗手段也是通过吸入药物治疗。

      在大鼠的慢阻肺模型上，IHMT-PI3Kδ-372通过雾化吸入给药，以剂量依赖的方式改善了大鼠的肺部功能。前期的安全性评价、药代动力学研究以及药理学研究表明，IHMT-PI3Kδ-372有可能成为治疗慢阻肺的临床前候选化合物。 

　　该研究获得了国家自然科学基金、“重大新药创制”科技重大专项、中科院前沿科学重点研究计划等项目的支持。目前，该研究成果已经分别申请了中国发明专利和PCT知识产权保护，该化合物正在进行全面的临床前药物评价。 

　　文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01544 

　　PI3Kδ抑制剂IHMT-PI3Kδ-372在大鼠慢阻肺模型上的药效研究