近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队研发出一种新型PI3Kγ/δ双重抑制剂IHMT-PI3K-315，该研究成果发表于药物化学国际期刊Journal of Medicinal Chemistry。

PI3Kγ/δ信号通路在肿瘤微环境的形成和维持中发挥重要作用，它调控免疫抑制和激活之间的关键转换。在肿瘤微环境中抑制PI3Kγ使肿瘤微环境中的免疫抑制转变为免疫激活，从而使肿瘤微环境中的免疫系统正常化。PI3Kδ通过调节免疫细胞功能来增强机体的免疫能力，抑制PI3Kδ可以减少肿瘤浸润性Treg细胞的数量，增强肿瘤浸润性T细胞的细胞杀伤功能。因此，同时抑制这两种激酶来重塑肿瘤免疫微环境是肿瘤免疫治疗的一种新策略。

在本研究中，科研人员使用优势片段杂交组合的药物设计方法，通过构-效关系研究获得一种新型小分子PI3Kγ/δ双重抑制剂IHMT-PI3K-315。体外实验结果显示，该化合物在分子水平和细胞水平对PI3Kγ/δ激酶显示出高活性和高选择性。此外，IHMT-PI3K-315能够以剂量依赖性的方式将M2型巨噬细胞转变为M1型巨噬细胞，使肿瘤微环境中的免疫系统趋向激活状态。在体内实验中，该化合物表现出良好的药代动力学性质，并且在小鼠模型上有效地抑制肿瘤生长，特别是与免疫检查点抑制剂PD-1抗体联合使用时具有显著的协同抗肿瘤效果。进一步研究表明，IHMT-PI3K-315通过招募和激活CD8⁺ T细胞来抑制肿瘤生长。综上，本研究为肿瘤免疫治疗小分子药物的开发提供了新的候选药物。

该研究工作获得了国家自然科学基金和中国科学院青促会等项目的支持。该研究成果已经申请相关发明专利。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00817

IHMT-PI3K-315（化合物20e）在MC38小鼠模型上的体内药效研究

(A) 肿瘤抑制率；（B）肿瘤组织CD8 IHC染色的统计学分析