科研团队通过type II激酶抑制剂的设计合成策略，研发了一种针对c-KIT野生型和大部分突变都有抑制作用的新型小分子抑制剂CHMFL-KIT-64。该化合物对不同突变的胃肠间质瘤细胞系如伊马替尼敏感细胞株GIST-T1和伊马替尼耐药细胞株GIST-5R和GIST-T1 T670I均表现出较强的抗增殖活性。此外，在BaF3工程细胞系上的检测结果显示，CHMFL-KIT-64对于舒尼替尼不敏感的c-KIT D816H/D820E/D820G/D820Y/N822K/Y823D等突变也具有较强的抑制活性。

　　在动物模型实验中，CHMFL-KIT-64对小鼠c-KIT T670I/D820G/Y823突变的BaF3细胞系移植瘤模型的抑瘤率高达90%以上；其中，在c-KIT-D820G/Y823-BaF3两种移植瘤模型上均展现出优于舒尼替尼的抑瘤效果。此外，在小鼠胃肠间质瘤癌症细胞系GIST-T1/GIST-5R/GIST-882的移植瘤模型上，该抑制剂也展现出很强的抑瘤作用。这些结果表明CHMFL-KIT-64是一种广谱c-KIT激酶突变抑制剂，具备进一步发展成为胃肠间质瘤临床治疗药物的潜力。

　　该研究获得了国家“万人计划”青年拔尖人才、国家自然科学基金、中科院“个性化药物”先导专项、安徽省重点研发计划等项目的支持。目前，该研究成果已经分别申请了中国发明专利和PCT知识产权保护。

    文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00280

　　CHMFL-KIT-64（compd. 18）对小鼠移植瘤模型的抑瘤作用